Sevigny debutó en el cine con un papel protagonista en la controvertida película Kids(1995) de Larry Clark, actuación que le valió una nominación al premio Independent Spirit. Una larga lista de papeles en películas independientes y a menudo avant-garde a lo largo de la década consolidó a Sevigny como un icono del cine independiente.5 No fue hasta 1999 que consiguió serio reconocimiento crítico y comercial por su primer papel mainstream en Boys Don't Cry, por la cual fue nominada a los premios Óscar yGlobo de Oro como mejor actriz de reparto.
Continuó actuando generalmente en películas independientes y cine arte, comoAmerican Psycho (2000), Party Monster (2003), The Brown Bunny (2003) y Dogville(2003). En 2006 Sevigny consiguió un papel estelar en la serie de televisión de HBO,Big Love, por la cual recibió un Globo de Oro como mejor actriz de reparto en 2010. También ha trabajado en dos obras de teatro off-Broadway y ha protagonizado varios videos musicales. Además, ha diseñado varias colecciones de ropa.
